Игра «S.T.A.L.K.E.R.: Зов Припяти» начинается сразу после тех событий, которые произошли в  игре «S.T.A.L.K.E.R.: Тень Чернобыля». Напомню, что наконец то был открыт проход к центру Зоны . Решение правительства было проведение глобальной военной операции, под засекреченным названием «Фарватер». Целью этой операции был захват ЧАЭС под свой контроль. Сначала была отправлена разведгруппа для установления размещения всех аномальных полей зоны. Но здесть происходит неожиданный провал операции.

Чтобы выяснить причину уничтожения разведгруппы на территорию зоны был отправлен агент Александра Дегтярева в центр Зоны. Первостепенной задачей Дегтярева является поиск пяти пропавших вертолётов, в каждом из которых содержится часть некой важной информации. В игре будут присутствовать три группировки — «Долг», «Свобода», «Бандиты». Присоединяться к какой-либо группировке невозможно, однако возможно сотрудничать или враждовать с ними.